Fu innalzata tra il 1285 e il 1305, ampliando una precedente struttura a cionque navate forse databile tra il IX e il X secolo (alcune Bolle pontificie ne attestano l'esistenza al 1140).

Il complesso sorge sull'area delle antiche terme romane, di cui si conservano varie tracce all'interno della Basilica, lungo i portici del Chiostro e nell'atrio antistante la Cisterna, senza trascurare l'eloquente testimonianza fornita proprio dal riuso di tale impianto come piscina limaria per il deflusso delle acque reflue termali, prima della definitiva trasforma- zione in luogo sacro (probabilmente solo dal X-XI sec.).

Vista dall'esterno, la Cattedrale appare una tipica costruzione romanica, con la facciata in conci di pietra d'Istria e il coronamento orizzontale che caratterizza diverse chiese abruzzesi dell'epoca, sebbene risulti che in origine la cornice superiore presentasse una cuspide e che questa fosse poi crollata a causa di un terremoto nel 1563. Il rosone e il maestoso portale sono opera di Rainaldo d' Atri, autore anche del primo dei tre portali della fiancata laterale destra, consacrato da Celestino V come "Porta santa"; gli altri due, i più antichi, si devono invece a Raimondo di Poggio, che diresse i lavori di costruzione nella fase iniziale (1288-1302). In particolare, lo stile decorativo di Rainaldo, ispirato a modi romani e pugliesi, acquisì l'autonomia di un'autentica "Scuola", molto seguita e diffusa nel!'Abruzzo del Trecento.

L'interno, di forma rettangolare, rivela un'originale combinazione di romanico e gotico, come dimostra la doppia fila di pilastri ottagonali ripartitori delle tre navate, le cui massicce murature rivestirono ben presto le primitive agili colonne, rivelatesi inadatte a sorreggere gli ampi archi superiori a sesto acuto. La zona del Coro, rifatta negli anni Sessanta per consentire, attraverso aperture in vetro, la visione di ampi tratti pavimentali del precedente edificio termale scoperti nel corso delle operazioni di restauro, è ornata dal ciclo di affreschi mariani che l'artista abruzzese Andrea Delitio dipinse nel decennio 1480-1490. L'opera, di eccezionale pregio, è completata in alto da immagini di Evangelisti e Dottori della Chiesa, disposte in quattro "vele", mentre figure femminili che indicano le "virtù", sorrette da medaglioni, integrano gli spazi laterali.

Le pareti delle navate e gli stessi pilastri sono arricchiti da affreschi dell'epoca, per lo più di scuola delitiana, tra cui la Madonna d'alto mare, rara rappresentazione della Santa Casa di Loreto trasportata dagli angeli, con l'originario porticato ligneo. Gli affreschi della controfacciata, attribuiti invece all'artista marchigiano noto come Maestro di Of-fida, sono datati al sec. XIV, ma l'opera pittorica più antica è sicuramente il Contrasto dei vivi e dei morti, nell'ultimo tratto della navata sinistra: in chiaro stile bizantino, lo spavento di tre nobili davanti a due scheletri usciti dalla tomba simboleggia l'inconsistenza delle ricchezze terrene. Le navate mostrano altre opere di notevole interesse: la Cappella di S. Anna, costruita nel 1503 dal lombardo Paolo de Garviis su commissione del duca Andrea Matteo III d' Acquaviva; il Battistero, del medesimo artista, coronante la vasca con all'interno un'ulteriore vaschetta e quattro leoncini rampanti di stile bizantino; la Cappella Arlini (1618), in legno dorato, dedicata a S. Giacomo apostolo; la Cappella Corvi (1577), in stile classico-rinascimentale; la Cappella di S. Nicola (sec. XVI), con la pala raffigurante i Santi Nicola e Omobono, protettori dei sarti. Sul lato sinistro compare inoltre il basamento del campanile, eretto su preesistenze romane nel 1252 e completato nel 1305 fino alle celle con le campane, mentre nel 1502 fu apposto il tamburo ottagonale con bifore e maioliche, progettato da Antonio da Lodi. In fondo a destra, infine, vi è il passaggio ali' adiacente Chiesa di S. Reparata, di epoca settecentesca, dedicata alla Santa patrona di Atri. Qui troneggia l'imponente tabernacolo ligneo scolpito a fine sec. XVII da Carlo Riccioni, sul modello del capolavoro bronzeo di Bernini nella Basilica Vaticana: fino agli anni Cinquanta era anch'esso un ornamento della Cattedrale.